Nick Terrett, mientras trabajaba en el Instituto Pfizer de Ciencia de Materiales Farmacéuticos en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, en 2006 (curiosamente, para discutir la patente de un método inventado en esa época por A.LL. para generar la forma polimórfica más estable de los medicamentos), era entonces jefe de Química en el sitio de Pfizer en Cambridge, MA, y años antes había sido el químico principal (e inventor) del programa de Viagra. Durante la cena de esa noche, Nick señaló la gran complejidad de establecer parámetros objetivos para definir el éxito en el programa clínico de Viagra, ya que la estimulación sexual seguiría siendo un componente necesario del programa, y evaluar objetivamente el nivel de satisfacción con la calidad de las erecciones es bastante subjetivo. La solución inicial fue usar un dispositivo llamado RigiScan para monitorizar las erecciones (un aparato del tamaño de una maquinilla de afeitar eléctrica, parecido a un ratón de ordenador grande acoplado a una calculadora) y, posteriormente, en los ensayos clínicos de Fase III, combinar diarios de los pacientes (y sus parejas) con respuestas a cuestionarios.

El equipo clínico de Pfizer empezó a sospechar que tenían algo grande entre manos cuando los participantes en los ensayos clínicos (y también sus parejas) llamaban pidiendo más tabletas (alegando que las habían perdido o tirado por accidente al inodoro) y muchos no querían devolver las muestras sobrantes de Viagra una vez que los ensayos terminaban, ya que los beneficios para esos pacientes habían sido profundos. Pfizer recibió muchas cartas de voluntarios solicitando acceso al medicamento tras finalizar los ensayos. Pfizer decidió permitir que los voluntarios continuaran recibiendo el medicamento gratuitamente en una extensión de etiqueta abierta.

La mañana del viernes 27 de marzo de 1998, a las 10:57, la oficina de Pfizer en Washington D.C. recibió el fax de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobando el nuevo medicamento milagroso. Desde entonces, se han encontrado y caracterizado numerosas formas cristalinas de Viagra, incluidas polimorfos, hidratos, solvatos, sales y co-cristales, convirtiéndolo en uno de los medicamentos con más formas multicomponentes cristalinas. En esta revisión se presenta un análisis detallado del panorama de las formas sólidas de Viagra, abarcando los polimorfos, pseudopolimorfos y formas sólidas multicomponentes, a través de una recopilación completa de sus 42 formas sólidas reportadas en la literatura.

Se reconoce ampliamente que el polimorfismo es un fenómeno muy común, ya que el 90% de los compuestos orgánicos existen en múltiples formas cristalinas. Esta variedad de modificaciones sólidas puede tener un impacto significativo durante el desarrollo de una formulación farmacéutica, ya que la posible interconversión entre polimorfos puede tener importantes consecuencias en términos de solubilidad, estabilidad y, no menos importante, en cuestiones de propiedad intelectual. Así, a lo largo de la vida de un medicamento, la investigación del panorama de polimorfos continúa para garantizar el control de la forma sólida más adecuada para la formulación comercial y reducir el riesgo de fenómenos inesperados, como la desaparición o aparición tardía de polimorfos.

Viagra ha sido objeto de numerosos estudios en el campo de la química del estado sólido, que han mostrado una gran diversidad de formas sólidas. La Figura 1 muestra una descripción esquemática de las formas sólidas conocidas de Viagra, que incluyen las cinco categorías en las que puede existir un compuesto farmacéutico: fases amorfas, polimorfos anhidros, solvatos, sales y co-cristales. Con el objetivo de clasificarlos, en esta revisión se presentan los temas estructurales o fisicoquímicos más relevantes y se resumen en la Tabla 1.

Formas anhidras de la base libre de Viagra

Sin embargo, esta interacción se rompe en los solvatos con tolueno, anisol y dioxano, debido a la formación de interacciones de apilamiento π-π entre el anillo de pirimidina y la superficie aromática de las moléculas del disolvente en ensamblajes similares a jaulas. Curiosamente, en la estructura cristalina de la proteína fosfodiesterasa 5 humana (PDE5 específica de GMPc, el objetivo de Viagra para el tratamiento de la disfunción eréctil) unida a Viagra, el enlace de hidrógeno intramolecular también se rompe, ya que un residuo de glutamina de la proteína se une fuertemente al grupo amida del anillo de pirimidina de Viagra, lo que sugiere una posible estrategia de interacciones intermoleculares para el diseño de co-cristales (Fig. 3).

Formas sólidas multicomponentes de Viagra

Este es, con mucho, el grupo más numeroso de formas cristalinas de Viagra. La necesidad de mejorar la solubilidad en agua y la velocidad de acción del medicamento (la solubilidad de la base libre es de 5-10 mg/L) ha impulsado la producción de un gran número de sales aprovechando la presencia de una amina terciaria en su estructura química. La primera sal comercializada fue el citrato bajo el nombre comercial de Viagra. Inicialmente, la estructura cristalina de la sal de citrato fue reportada como un monohidrato, pero un estudio posterior de la estructura cristalina por Abraham et al. aportó más detalles.

Por otro lado, una limitación importante de Viagra es que está contraindicado en hombres con problemas cardiovasculares, ya que ensancha las arterias, causando una disminución de la presión arterial. Por lo tanto, se han estudiado formas sólidas multicomponentes alternativas, incluyendo ácido acetilsalicílico como co-formador, que proporciona efectos cardioprotectores.

Viagra, aunque es un medicamento muy hidrofóbico, muestra una gran variedad de grupos funcionales con la capacidad de formar enlaces de hidrógeno, como se muestra en la superficie de potencial electrostático molecular teórico (Fig. 5).